肺癌治疗选择：吃对靶向药，延长生存期

　　导语：国内外专家齐聚上海，共论肺癌治疗新动向！

 

　　2019年11月2-3 日，由勃林格殷格翰公司举办的“2019年肿瘤学对话（Conversations in Oncology）”会议在上海拉开帷幕。国内外近千名肿瘤学专家线上线下汇聚一堂，由广东省人民医院吴一龙教授、上海市肺科医院周彩存教授和加拿大英属哥伦比亚大学Barbara Melosky教授担任会议主席。会议主题涵盖了中国肺癌诊断和治疗的挑战、生物标志物检测、全程治疗中靶向药物的顺序治疗等热门话题，呈现了一场精彩的学术盛宴。

 

　　吴一龙教授：从RCT到RWS，阿法替尼表现精彩

 

　　真实世界：RCT与RWS互为补充

 

　　在循证医学时代，以随机对照临床试验（RCT）为主的研究方式解决了新药的有效性与安全性等问题，但这个“金标准”也存在很多局限性。吴一龙教授在会上介绍了真实世界证据（RWS）的重要性以及阿法替尼为代表的EGFR酪氨酸激酶抑制（TKI）在真实世界研究的数据。

 

　　吴一龙教授指出，RCT与RWS并非对立或替代关系，而是互补关系。以RCT为基础制定相应指南，使新的临床干预措施真正应用于临床。但指南仅是推荐，不能替代临床经验，因此需RWS作为有效补充，以评价新的临床干预措施在临床实践中的真实效益、风险和治疗价值，使临床研究的结论在RCT后回归真实世界。

 

　　阿法替尼从“临床试验”到“临床实践”的突破

 

　　如果能将RCT和RWS有机地结合在一起，则可以真正实现从“临床试验”到“临床实践”的突破。

 

　　我们都知道，EGFR-TKI 已广泛应用于 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。作为第二代口服小分子EGFR- TKI，阿法替尼具有独特的作用机制，能够不可逆性阻断 EGFR以及ErbB家族的其他相关成员（如HER2、ErbBb3、ErbB4）。之前已有多项研究证实阿法替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的获益。

 

　　LUX-Lung 3/6是阿法替尼对比化疗的随机对照研究，两项研究均表明，与化疗相比，阿法替尼可显着延长患者无进展生存期（PFS）。此外，研究结果也显示，阿法替尼一线治疗Del19突变患者的OS可延长超过1年。与化疗相比，LUX-Lung 3研究的患者死亡风险降低46%，LUX-Lung 6研究的患者死亡风险降低36%[1]。

 

　　基于LUX-Lung系列临床试验的结果，阿法替尼在EGFR阳性 NSCLC中的治疗地位被一致认可。在取得良好疗效的同时，临床上也十分关注药物的不良事件，以尽可能降低对患者生活质量的影响。为此，真实世界研究RealGiDo评估了阿法替尼剂量调整在真实环境中的影响。真实数据显示，阿法替尼剂量调整可有效降低药物不良反应(ADRs)的频率和强度，同时不影响疗效 [2]。

 

　　阿法替尼序贯奥希替尼模式的一致获益

 

　　在LUX-Lung7研究中我们已经看到，对受试者后续治疗数据的初步报告中显示，在阿法替尼组后使用第三代EGFR-TKI药物呈现出为患者带来更多的获益趋势，而“阿法替尼序贯奥希替尼”的获益趋势在全球真实世界研究（GioTag）中得到了进一步的验证。

 

　　GioTag研究旨在评估阿法替尼治疗后二线接受奥希替尼治疗的效果，最新中期分析结果显示，随访的所有患者（n=203）接受EGFR酪氨酸激酶抑制（TKI）阿法替尼序贯奥希替尼治疗，中位随访30.3个月，中位OS为41.3个月。特别是EGFR-del19突变患者（n=149），中位OS达45.7个月。对于亚裔患者，中位治疗时间（TOT）甚至达到了46.7个月。

 

　　值得关注的是，吴教授指出，关于GioTag研究的入组条件，很多人误解为是入组了接受奥希替尼治疗10个月以上的，但实际上并不是这样，而是既往10个月之内使用过奥希替尼的患者，无论疗效如何都纳入这项研究，所以这一点是非常符合临床实践的情况，具有较高的代表意义以及临床指导价值。

 

　　就目前而言，无论是RCT还是RWS，阿法替尼序贯奥希替尼在EGFR M +患者都表现出一致获益的趋势。吴教授表示，从客观上评价，“阿法替尼+奥希替尼”模式会给病人带来比较好的生存效果，但是仅靠一个真实世界的研究还不足以改变临床实践，但是这提示了我们未来可以做进一步的研究验证，希望未来有来自中国或者亚太地区的第二个、第三个真实世界的研究，互相验证，互相补充。据了解，国内已有多中心启动START 研究，以验证在真实世界中阿法替尼序贯奥希替尼对中国人群的疗效，其临床结果也将作为GioTag亚洲亚组数据的映证和补充。临床实践的模式需要多元化的比较，才能为患者提供更为精准的治疗方案，在

 

　　EGFR阳性突变的治疗路上，需要做的工作还有很多。

 

　　周彩存教授：优化序贯，肺癌靶向药物应如何排兵布阵？

 

　　大会上，上海市肺科医院周彩存教授介绍到，据最新流行病学数据，中国新增肺癌病例占全球的37%，发病率和死亡率均持续维持在高位，而肺癌的早期诊断及筛查是目前肺癌领域面临的主要挑战。

 

　　周教授指出，目前已上市的EGFR-TKI已从一代TKI发展到二代TKI（阿法替尼）和三代TKI（奥希替尼），患者的生存得到了极大延长，生活质量有了显着改善。但是，治疗药物的增加也为治疗方案的选择带来了新的挑战。如何对进行药物合理的“排兵布阵”，使患者活得长、活得好，是临床医生和患者当前最为关注的问题。

 

　　阿法替尼是EGFR突变患者的一线标准治疗

 

　　目前，EGFR 突变比较常见的是 19 del 缺失突变和 21 L858R 点突变。临床实践中，针对常见EGFR突变阳性患者，一线治疗方案主要选择泛ErbB抑制剂阿法替尼或一代TKI，疾病进展后进行二次活检，若证实存在 T790M突变，则选择第三代TKI。

 

　　除常见突变之外，还有5%左右的非经典突变，比如G719X、S768I、L861Q等，但非经典突变使用一代/三代TKI的疗效往往不尽如人意。临床研究证实，泛ErbB抑制剂阿法替尼，可以显着提高此类患者的PFS可以达到11.0个月左右，缓解率达到50%～70%。阿法替尼已经成为EGFR非经典突变患者的标准治疗选择。

 

　　一线阿法替尼序贯奥希替尼带来持久获益

 

　　当前，奥希替尼被视为是一线治疗中一种有效手段，但临床应用上需要考虑缺乏后续TKI治疗选择的问题。因此，对目前的靶向药物进行合理的“排兵布阵”，优化治疗顺序，有望使患者达到更长的生存时间。

 

　　周教授指出，GioTag最新研究结果证实了阿法替尼序贯奥希替尼可以为EGFR突变肺癌患者带来持久获益，特别是亚洲人群。研究结果显示：总人群的中位OS达41.3个月，中位TOT为28.1个月。

 

　　值得指出的是，对GioTag研究亚洲患者亚组进行分析[3]发现，对于EGFR T790M突变的亚洲NSCLC患者，阿法替尼序贯奥希替尼的中位TOT长达46.7个月，将近4年。未来，相信随着阿法替尼在临床的不断应用，包括中国在内的更多真实世界研究数据会给医生带来更多治疗选择，为广大患者提供更长生存获益。

 

　　本次会议议题涉及了肺癌早期诊断、药物治疗、EGFR突变患者诊疗等多个方面，对临床具有重要的指导意义。吴一龙教授和周彩存教授表示，从临床试验到临床实践，第二代EGFR-TKI阿法替尼积累了丰富的使用经验。基于目前的证据，阿法替尼可以说是亚洲EGFR突变患者一线治疗的重要选择之一。

 

　　专家介绍：

 

　　左：吴一龙教授；右：周彩存教授

 

　　吴一龙教授：

 

　　吴一龙，肿瘤学教授、博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者，广东省人民医院（GGH）终身主任，广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长，广东省肺癌转化医学重点实验室主任。吴阶平基金会肿瘤医学部会长，中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长，中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主任委员，中国医师协会精准医学专委会副主任委员，广东省临床试验协会（GACT）会长，中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席， 2020世界肺癌大会（WCLC）主席

 

　　周彩存教授：

 

　　周彩存教授，主任医师、博士、博士生导师。

 

　　上海市领军人才，享受国务院特殊津贴，上海市肺科医院肿瘤科（肺癌免疫研究室）主任、教授，同济大学医学院肿瘤所所长。致力于肺癌的早期诊断、个体化治疗及靶向治疗的新技术及新药研究。主持国家自然科学基金面上项目、国家863项目、上海市科委登山计划和纳米重大专项重大课题；发表论文300余篇， SCI 100余篇；作为第一负责人，2013年获得上海市医学科技进步奖一等奖和中华医学科技步奖二等奖，2014年获得华夏医学奖一等奖，牵头负责的《肺癌精准化诊疗策略建立与推广应用》荣获2017年度中国抗癌协会科技奖一等奖。

 

　　参考文献：

 

　　[1] Yang et al. Ann Oncol. 2016;27:2103;

 

　　[2] Halmos et al. Lung Cancer.2019 Jan;127:103-111.

 

　　[3] Afatinib followed by osimertinib in EGFR mutation-positive (EGFRm+) NSCLC: Analysis of Asian patients (pts) in the international, multicenter, observational GioTag study.